Dosage urinaire de médicaments dangereux: état des lieux, enjeux et perspectives

28 janvier 2013

Myriam Berruyer, candidate au D. Pharm.

Assistante de recherche, Unité de recherche en pratique pharmaceutique,CHU Sainte-Justine

Cynthia Tanguay, B. Sc., M. Sc.

Coordonnatrice, Unité de recherche en pratique pharmaceutique,CHU Sainte-Justine

Delphine Merger, candidate au D. Pharm.

Assistante de recherche, Unité de recherche en pratique pharmaceutique,CHU Sainte-Justine

Jean-François Bussières, B. Pharm, M. Sc., M.B.A., F.C.S.H.P.

Chef, Département de pharmacie et Unité de recherche en pratique pharmaceutique,CHU Sainte-Justineet professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

Résumé

Après quelques années de surveillance environnementale au Québec et de nombreuses publications sur le sujet, l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique pense qu’il est opportun d’offrir à moyen terme un programme de surveillance biologique comprenant la recherche de présence de médicaments dangereux dans l’urine des travailleurs québécois de la santé, exposés ou non à ces médicaments dangereux. Dans la perspective de la mise en place de ce programme, une revue documentaire s’est imposée. L’objectif de cet article est de présenter une revue de la littérature sur la surveillance urinaire de médicaments dangereux, ainsi que les enjeux et perspectives d’un programme de surveillance biologique québécois. Sur les 109 articles recensés, 60 ont été retenus pour analyse. De ceux-ci, 17 articles ont été exclus. En somme, 43 articles ont été inclus dans la revue de la littérature. Les auteurs rapportent la présence de cyclophosphamide, d’ifosfamide, d’anthracyclines, de méthotrexate, de 5-fluorouracil, de paclitaxel, de gemcitabine ou de platines dans l’urine des travailleurs exposés. Entre autres, la proportion de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide tend à diminuer au fil du temps ou suivant des interventions visant la réduction de la contamination. Néanmoins, des précautions demeurent de mise pour les travailleurs. En collaboration avec l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique et l’Institut national de santé publique du Québec, cette revue de la littérature ouvre la voie à un projet pilote de surveillance biologique de traces de médicaments dangereux dans les échantillons urinaires de travailleurs du réseau de la santé au Québec.

Introduction

Le National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) définit un médicament dangereux comme ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : cancérogène, mutagène, tératogène, toxique pour un organe ou pour la reproduction.(1) Plusieurs travailleurs de la santé sont exposés quotidiennement aux médicaments dangereux. D’autres organismes ont publié des guides de prévention afin de réduire les risques inhérents à cette exposition, notamment l’American Society of Health-System Pharmacists et l’Association pour la santé et la sécurité au travail, secteur affaires sociales (ASSTSAS).(2,3)

Différentes méthodes de surveillance de l’exposition professionnelle aux médicaments dangereux sont proposées dans ces guides. Selon le Comité d’experts sur le dépistage et la surveillance médicale en santé au travail, la surveillance médicale en milieu de travail est une « activité de dépistage appliquée de manière récurrente chez une même personne, qui doit mener à des interventions de suivi préventif ».(4) Ainsi, dans le cas des médicaments dangereux, la surveillance médicale consisterait à surveiller l’état de santé des travailleurs afin de dépister des anomalies liées ou non à l’exposition professionnelle aux médicaments dangereux. La surveillance biologique consisterait à mesurer la présence de médicaments dangereux dans les liquides biologiques (urine ou sérum) d’un travailleur exposé ou non à des médicaments dangereux. La surveillance biologique peut également inclure la surveillance des effets biologiques de l’exposition ou des facteurs de susceptibilité.(4) La surveillance environnementale consiste à mesurer la contamination de surface liée à la présence de médicaments dangereux dans l’environnement.

En 2008, le guide de prévention de l’ASSTSAS ne recommandait pas de surveillance médicale, puisque ce type de surveillance est non spécifique et moins utile à la détection de problèmes de contamination ou de non-respect des politiques et procédures (critère 15.3.3.1).(3)  De plus, la surveillance biologique n’a pas été recommandée compte tenu de l’absence de méthodes analytiques accessibles et d’études pilotes menées au Québec (critère 15.3.3.2). Il faut noter que certains dosages de médicaments dangereux offerts par les laboratoires de biochimie sont utilisés en clinique pour ajuster la pharmacothérapie de certains patients, par exemple pour le méthotrexate et le busulfan.

Ainsi, le guide de prévention de l’ASSTSAS mentionnait que la surveillance biologique et médicale « pourrait probablement fournir un portrait plus fidèle de l’exposition professionnelle réelle que la surveillance environnementale et confirmer l’efficacité des correctifs apportés dans le milieu de travail. Les résultats tiendraient compte de l’efficacité réelle des moyens de protection pour chaque travailleur et chaque technique de travail. Cependant, il n’existe pas encore de protocole de surveillance biologique qui ait été validé et ce type de surveillance peut présenter pour les travailleurs des inconvénients qui n’ont pas encore été bien documentés. On connaît mal, notamment, le lien entre le niveau et la durée de l’exposition des travailleurs et la probabilité de développer une atteinte à la santé. De plus, on ne connaît toujours pas suffisamment le métabolisme à faible dose de ces médicaments dans l’organisme. L’interprétation des résultats chez un groupe de travailleurs et travailleuses permettrait peut-être de contourner les risques d’effets indésirables susceptibles de résulter de l’analyse individuelle et serait vraisemblablement plus fiable. Malgré cela, dans le contexte actuel, nous recommandons de ne pas instaurer ce type de surveillance ».(3)

Actuellement, seule une surveillance environnementale est recommandée dans le guide de prévention de l’ASSTSAS et ce, au moins une fois par année pour tous les établissements même si aucun changement de pratique n’est effectué. Une surveillance environnementale supplémentaire devrait être effectuée lors de tout changement important de pratique, par exemple suivant un déménagement, un réaménagement ou un changement de façon de travailler. Depuis 2008, deux études multicentriques de la contamination de surface en établissement de santé au Québec ont été menées, en 2008-2010 dans 25 hôpitaux(5) et en 2012 dans 33 hôpitaux.(6) Ces deux études ont révélé une proportion de 52 % (135/259) et 42 % (73/172) de prélèvements de surface positifs au cyclophosphamide. Ces deux études montrent une réduction progressive du 75e percentile de la contamination de surface dans les hôpitaux du Québec, passant de 44 pg/cm² en 2008-2010 à 9,4 pg/cm² en 2012. Des études menées en pharmacies d’officine au Québec en 2009-2010 avec 8 officines(7) et en 2012 avec 20 officines(8) ont quant à elles révélé une proportion de 27 % (11/44) et 22 % (13/60) des prélèvements de surface positifs au méthotrexate.

Après quelques années de surveillance environnementale au Québec et de nombreuses publications sur le sujet(9-11), l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique (URPP) pense qu’il est opportun d’offrir à moyen terme un programme de surveillance biologique comprenant la recherche de présence de médicaments dangereux dans l’urine des travailleurs québécois de la santé, exposés ou non à ces médicaments dangereux. Dans la perspective de la mise en place de ce programme, une revue documentaire s’est imposée.

L’objectif de cet article est de présenter une revue de la littérature sur la surveillance urinaire de médicaments dangereux, ainsi que les enjeux et perspectives d’un programme québécois de surveillance biologique des expositions professionnelles.

Méthode

À partir de Pubmed, et de Google Scholar, un assistant de recherche de l’URPP a recensé les articles publiés du 1er janvier 1984 au 31 octobre 2012, écrits en anglais ou en français et comportant les mots-clés MeSH occupational exposure et antineoplastic agents, ainsi que les mêmes termes en texte libre en y ajoutant biological monitoring et urine. La recherche en ligne a été bonifiée par une recherche manuelle lorsque la mention d’un article pertinent était constatée à la lecture des articles retenus. Les études quantitatives ont été retenues. Ont été exclues les études portant sur la mesure de la mutagénicité, les dommages de type oxydatif et le dosage des thioéthers. Les revues de littérature n’apportant pas de nouveaux résultats et les études visant à valider une méthode analytique de dosage urinaire sans application sur des travailleurs exposés ont aussi été exclues. La revue de la littérature a été réalisée par un seul assistant de recherche. Les autres membres de l’équipe de recherche ont toutefois réalisé une vérification sommaire et aléatoire des articles disponibles et recensés afin de s’assurer qu’aucun article important n’avait été omis.

Un tableau synthèse des études revues, en ordre chronologique de publication, est disponible à l’annexe 1 (voir version PDF). Afin d’assurer leur traitement uniforme, les données extraites des articles ont été recensées dans un tableau type comportant les éléments suivants : a) auteurs, pays, année; b) population; c) médicaments dangereux mesurés, méthodes analytiques, limites de détection (LOD), limites de quantification (LOQ); d) modalités de collecte urinaire, période de collecte, type d’échantillon et mode de recueil; e) résultats de concentration des échantillons urinaires; et f) résultats de la proportion de prélèvements et de travailleurs avec échantillons urinaires positifs. Un deuxième assistant de recherche a validé systématiquement les données extraites pour la constitution du tableau synthèse.

Résultats

Revue de la littérature

Sur les 109 articles recensés, 60 ont été retenus pour analyse. De ceux-ci, 17 articles ont été exclus. En somme, 43 articles ont été inclus dans la revue de la littérature.

De ces études, nous avons recensé quatre études présentant des comparaisons par année(12-15), deux études présentant des comparaisons avant/après utilisation d’un système en circuit fermé(16,17) et une étude présentant une comparaison avant/après l’implantation d’une pharmacie centrale.(18) Ces études ont été réalisées entre 1984 et 2012 dans 12 pays différents par 32 premiers auteurs différents et ont porté sur au moins 1412 expositions à la manipulation de médicaments dangereux. Il est question ici d’exposition plutôt que de travailleurs, sachant que certains travailleurs ont donné plusieurs échantillons ou participé à plus d’une étude, notamment à celles de Pethran et collab. et de Schreiber et collab.(12,13) Les pays les plus représentés étaient l’Italie (11 études)(15,19-28),les Pays-Bas (7 études)(14,29-34) et l’Allemagne (5 études).(12,13,35-37) Les principaux auteurs incluaient Sessink et collab. (5 études de 1992 à 1997)(30-34), Sottani et collab. (4 études de 1998 à 2012)(15,20,24,28) et Ensslin et collab. (3 études de 1994 à 1997).(35-37)

Neuf médicaments dangereux distincts et un métabolite ont fait l’objet de dosages urinaires, en sus de la famille des sels de platine. Le cyclophosphamide était la molécule la plus étudiée (32 études)(12-17,19-21,23,24,27-31,33-35,37-49),suivie de l’ifosfamide (15 études)(12,13,15,16,19,21,24,28,31,36,37,41,43,44,47) et des sels de platine (12 études).(12,13,21,36,37,41,43,49-53) Cinq études ont combiné une ou plusieurs anthracyclines (5 études pour doxorubicine(12,13,15,24,26),5 études pour épirubicine(12,13,15,24,26),3 études pour daunorubicine(12,13,24), et 2 études pour idarubicine(12,13))et 5 études ont dosé le méthotrexate.(18,21,23,41,43) Le paclitaxel(46) et la gemcitabine(28) ont fait l’objet d’une étude chacun. Enfin, le α-fluoro-β-alanine (FBAL), le métabolite du 5-fluorouracil, était le seul métabolite ayant fait l’objet de dosage dans les urines des travailleurs exposés (4 études).(22,25,32,54)

Interprétations des résultats

À la lecture de ces études, il est important de souligner les variables confondantes qui doivent être prises en considération pour l’interprétation des résultats, notamment :

  • la grande variété de techniques analytiques avec différentes LOD et LOQ influençant le nombre d’échantillons positifs rapportés;
  • la grande variété de techniques analytiques ciblant soit la substance active, soit les métabolites retrouvés dans les échantillons d’urines, selon les propriétés pharmacocinétiques des différents médicaments dangereux;
  • l’amélioration des techniques analytiques et la diminution des LOD et LOQ au fil des années;
  • la variation du métabolisme des médicaments selon l’état clinique des individus exposés, par exemple dans le cas d’insuffisance rénale ou hépatique ou de présence d’interactions médicamenteuses;
  • la variation dans le temps de la pharmacodynamie d’un médicament absorbé par un être humain selon le moment de la collecte d’urine, par exemple collecte d’urines de 24 heures ou collecte d’échantillons avant/après le quart de travail;
  • la variation de l’exposition réelle des travailleurs selon leur titre d’emploi, leurs tâches et les mesures de protection en vigueur.

Afin d’apprécier les données de notre tableau synthèse de revue de la littérature, nous proposons quelques paragraphes synthétiques par médicament dangereux. Lorsque ces données sont disponibles, nous présentons :

  • l’excrétion urinaire (il faut interpréter avec grande prudence les éléments cinétiques présentés compte tenu qu’il s’agit de données partielles, provenant de plusieurs sources. La somme des voies décrites n’égale pas forcément 100 % compte tenu des autres voies d’excrétion non quantifiées dans la littérature);
  • la proportion du médicament qui est excrétée sous forme inchangée (ces pourcentages réfèrent le plus souvent à la dose totale, mais peuvent aussi référer à la proportion déjà calculée pour la voie d’administration. Certaines sources précisent la proportion de la dose totale active (incluant ou non des métabolites) ou inactive. Il faut se rappeler que la surveillance urinaire vise à quantifier des traces de médicaments dangereux sous forme le plus souvent active; les paramètres cinétiques doivent être utilisés pour interpréter ce qu’on retrouve par rapport à tout ce qui a pu être ingéré/administré au patient);
  • la proportion globale du nombre de travailleurs exposés ayant au moins un échantillon urinaire positif;
  • l’intervalle de proportion du nombre de travailleurs exposés ayant au moins un échantillon urinaire positif, selon les études (à noter qu’il faut interpréter la proportion avec prudence, puisque la taille de l’échantillon est réduite dans certaines études, par exemple 67 % des travailleurs peut reposer sur le fait que 2 travailleurs exposés sur 3 avaient au moins un échantillon urinaire positif);
  • l’intervalle de concentration de médicaments dangereux retrouvée dans les échantillons urinaires, selon les études;
  • les observations provenant d’études permettant une comparaison, dans le temps, avec utilisation d’un circuit fermé ou autrement.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est excrété dans l’urine à raison d’environ 5-25 % de la dose administrée. (55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée est d’environ 5-25 %.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 29 % (247/864) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide (proportion obtenue à partir de 27/32 études présentant des résultats de cyclophosphamide). Selon les études, de 0 à 100 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 900 000 ng/L.(45)

Schreiber et collab. ont démontré une diminution du nombre de travailleurs exposés ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide au fil des cycles d’évaluation sur une période d’environ trois ans, passant de 30 % (26/87) des travailleurs au cycle 1, à 18 % (15/81) au cycle 2 et à 9 % (6/69) au cycle 3.(13) Toutefois, dans l’étude de Pethran et collab., sur la même cohorte, cette diminution était moins marquée en termes de nombre d’échantillons positifs, passant de 10 % (72/720) au cycle 1, à 7 % (27/409) au cycle 2 et à 2 % (7/286) au cycle 3.(12)

Fransman et collab. ont mis en évidence une diminution du nombre de travailleurs exposés ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide, passant de 9 % (61/717) en 1997 à 2 % (7/294) en 2000.(14) À noter que sept hôpitaux ont participé à l’étude en 1997 comparativement à 3 en 2000. Seul un hôpital a participé aux deux études.

Wick et collab.ont observé une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide, passant de 71 % (5/7) à 0 % (0/7) après l’introduction d’un système en circuit fermé.(16) Notons que cette étude a été réalisée avec le soutien financier de Carmel Pharma, fabricant du circuit fermé étudié. En contrepartie, Yoshida et collab. ont quant à eux observé un nombre constant de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide, 83 % (5/6) des travailleurs avant et après l’introduction d’un système en circuit fermé.(17) Néanmoins, ils ont observé une diminution de la concentration médiane de cyclophosphamide retrouvée, passant de 12 ng/24 heures à 2 ng/24 heures.

Ifosfamide

L’ifosfamide est excrété dans l’urine à raison de 12-86 % de la dose administrée. (55) Cette proportion varie selon la dose. La proportion de la dose administrée (5 g/m2) excrétée sous forme inchangée était de 61 % dans une étude.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 7 % (32/476) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à l’ifosfamide (proportion obtenue à partir de 11/15 études présentant des résultats d’ifosfamide). Selon les études, de 0 à 60 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 2000 ng/L.(13)

Dans les études publiées après 2005, tous les échantillons urinaires avaient une concentration d’ifosfamide sous la LOD.

Schreiber et collab. ont démontré une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs à l’ifosfamide au fil des cycles (sur une période d’environ trois ans), passant de 10 % (9/87) des travailleurs au cycle 1, à 6 % (5/81) au cycle 2 et à 0 % (0/69) au cycle 3.(13) Toutefois, dans l’étude de Pethran et collab., sur la même cohorte, cette diminution était moins marquée en termes de nombre d’échantillons positifs, passant de 3 % (20/720) au cycle 1, à 3 % (14/409) au cycle 2 et à 1 % (3/286) au cycle 3.(12)

Sottani et collab. ont également rapporté une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs à l’ifosfamide au fil des années, où, selon l’hôpital, de 30 (7/22) à 60 % (15/25) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à l’ifosfamide en 1998-1999 et aucun en 2004-2005 et 2006-2007.(15)

Wick et collab. ont rapporté une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs à l’ifosfamide, passant de 29 % (2/7) des travailleurs à 0 % (0/7) des travailleurs après introduction d’un système en circuit fermé.(16) Cette étude a été réalisée avec le soutien financier de Carmel Pharma, fabricant du circuit fermé étudié.

Anthracyclines

Quatre anthracyclines ont été dosées dans les urines de travailleurs (n = 5 études), soit la doxorubicine (n = 5), l’épirubicine (n = 5), la daunorubicine (n = 3) et l’idarubicine (n = 2).

L’épirubicine est excrétée dans l’urine à raison de 20-27 % de la dose administrée. (55) La proportion de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée à raison d’environ 6 %.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 6 % (24/413) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à l’épirubicine (proportion obtenue à partir de 4/5 études présentant des résultats d’épirubicine). Selon les études, de 0 à 10 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 84 100 ng/L.(26)

La doxorubicine est excrétée dans l’urine à raison de 5-12 % de la dose administrée. (55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas clairement établie. (55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 3 % (10/313) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à la doxorubicine (proportion obtenue à partir de 3/5 études présentant des résultats de doxorubicine). Selon les études de 0 à 4 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 33 900 ng/L.(26)

La daunorubicine est excrétée dans l’urine à raison de 13-25 % de la dose administrée. (55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas clairement établie.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 0 % (0/357) des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à la daunorubicine (proportion obtenue à partir de 3/3 études présentant des résultats de daunorubicine). La concentration de tous les échantillons était sous la LOD de 35 ng/L.

L’idarubicine est excrétée dans l’urine à raison de 16 % de la dose administrée.(56) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas clairement établie.(56) Aucune information sur la pharmacocinétique de l’idarubicine n’est disponible dans DRUGDEX.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 0 % (0/337) des travailleurs positifs exposés avaient des échantillons urinaires positifs à l’idarubicine (proportion obtenue à partir de 2/2 études présentant des résultats d’idarubicine). La concentration de tous les échantillons était sous la LOD de 11,5 ng/L.

Tandis que Schreiber et collab., ont démontré une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide et à l’ifosfamide au fil des cycles (sur une période d’environ trois ans), cette tendance n’était pas observée avec la doxorubicine et l’épirubicine.(13) Moins de 6 % des travailleurs avaient des échantillons urinaires positifs à ces deux médicaments au cours de trois cycles, ce qui pourrait expliquer l’absence d’amélioration. Aucun échantillon urinaire n’était positif à la daunorubicine et à l’idarubicine. Sottani et collab. n’ont retrouvé aucun échantillon urinaire positif à la doxorubicine et à l’épirubicine en 2002-2003, en 2004-2005 et en 2006-2007.(15)

Méthotrexate

Le méthotrexate est excrété dans l’urine à raison d’environ 48-100 % de la dose administrée. (55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée peut atteindre 90 % selon la voie d’administration.(55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 9 % (6/65) des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs au méthotrexate (proportion obtenue à partir de 2/5 études présentant des résultats de méthotrexate. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 2 348 000 ng/L.(18)

Mader et collab. ont démontré une diminution du nombre de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au méthotrexate après l’implantation d’une pharmacie centrale pour la préparation de cytotoxiques, passant de 60 % (6/10) à 8 % (1/13).(18)

Dans les deux études publiées après 2005, les échantillons urinaires avaient une concentration de méthotrexate allant de sous la LOD à 580 ng/L.(23)

5-Fluorouracil

Le 5-fluorouracil est excrété dans l’urine à raison d’environ 7-20 % de la dose administrée.(55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas clairement établie.(56) Le FBAL est le principal métabolite urinaire et correspond à 80-90 % de la dose administrée.(25) Dans les quatre études recensées, le FBAL était le métabolite quantifié. En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 34 % (18/53) des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs au FBAL (proportion obtenue à partir de 3/4 études présentant des résultats de FBAL). Selon les études, de 10 à 74 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Les concentrations rapportées variaient de sous la LOD à 1 150 000 ng/L.(25)

Paclitaxel et gemcitabine

Le paclitaxel est excrété dans l’urine à raison d’environ 1-13 % de la dose administrée.(55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas clairement définie.(56) Dans la seule étude sur la surveillance biologique au paclitaxel, 1 % (1/68) des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs au paclitaxel.(46) La concentration détectée était de 10 ng/L.

La gemcitabine est excrétée dans l’urine à raison d’environ 92-98 % de la dose administrée. La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée est inférieure à 10 % dans une étude.(55) Dans la seule étude répertoriée sur la surveillance biologique de la gemcitabine, 0 % (0/36) des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs à la gemcitabine.(28) La concentration de tous les échantillons était sous la LOD.

Platines

La carboplatine est excrétée dans l’urine à raison d’environ 60-80 % de la dose administrée.(55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée peut atteindre 70 %.(56) La cisplatine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine à raison de 13-45 % de la dose administrée.(55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée peut atteindre 90 %.(56) L’oxaliplatine est excrétée dans l’urine à raison d’environ 54 %.(55) La proportion de la dose administrée excrétée sous forme inchangée n’est pas établie (55) En prenant tous les travailleurs exposés en compte, 19 % (65/339) des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs aux platines (proportion obtenue à partir de 6/12 études présentant des résultats de platines). Selon les études, de 0 à 100 % des travailleurs exposés avaient des échantillons urinaires positifs. Un intervalle de concentrations retrouvé dans les échantillons urinaires ne peut pas être calculé en raison de la grande variation dans la présentation des résultats, où les unités sont parfois présentées en moles par volume, en grammes par volume, en grammes par gramme de créatinine, etc.

La majorité (10/12) des études portant sur le dosage urinaire des platines comparent des travailleurs exposés à des travailleurs non exposés. Cette comparaison a pour objectif d’éliminer les autres sources de contamination aux platines et d’évaluer uniquement l’effet de l’exposition professionnelle à ces médicaments dangereux. Par exemple, Ensslin et collab. et Nygren et collab. n’ont trouvé aucune différence significative entre les taux de platines présents dans les échantillons urinaires des travailleurs exposés et non exposés.(37,51)

Pethran et collab. ont trouvé que, pour les mêmes travailleurs, les concentrations urinaires de platines en ng/L ne semblaient pas plus élevées à la fin d’une semaine de travail comparativement à celles obtenues après 2 jours de repos (échantillons d’urine du lundi matin), ou même après 3 semaines de vacances.(12) Par contre, avec une unité de mesure différente, les concentrations urinaires de platines en ng/g de créatinine étaient significativement plus élevées après le quart de travail.

À noter, Konate et collab. ont retrouvé une proportion similaire de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs d’oxaliplatine avant (45 % [5/11]) et après (43 % [3/7]) une manipulation de platines dans le cadre d’une chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale.(53) Tous les échantillons positifs avaient une concentration inférieure à la LOQ.

Corrélation avec la quantité de médicaments dangereux manipulée

Onze études ont évalué la corrélation entre la quantité de médicaments dangereux manipulée et la quantité excrétée.(14,29,31,33,34,36,38-40,42,45) De ces 11 études, deux seulement ont observé une relation entre ces deux quantités.

En 1986, Evelo et collab. ont rapporté une relation évidente entre la fréquence de manipulation du cyclophosphamide et l'excrétion urinaire.(29) Parmi les cinq travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide, quatre avaient manipulé du cyclophophamide au moins 10 fois (jusqu’à 30 fois) au cours de la semaine. En 2007, Rekhadevi et collab. ont rapporté une corrélation statistiquement significative entre la concentration urinaire de cyclophosphamide et le nombre d’années d’exposition des infirmières.(45)

À l’inverse, neuf études ont conclu à l’absence de corrélation. Par exemple, Burgaz et collab. n’ont pas observé de relation entre la concentration urinaire de cyclophosphamide et l’activité de l’infirmière (préparation/administration), la fréquence des manipulations et le nombre d’années travaillées au contact des médicaments dangereux.(39,40) Plus récemment, en 2010, Connor et collab. ont démontré qu’il n’y avait pas de relation statistiquement significative entre la contamination de surface et les concentrations urinaires de cyclophosphamide.(46)

Travailleurs à risque

Y a-t-il des catégories de travailleurs plus à risque d’obtenir des échantillons urinaires positifs aux médicaments dangereux? Le personnel travaillant à la pharmacie, tel que les pharmaciens et les assistants techniques en pharmacie, manipule de plus grandes quantités de médicaments dangereux. Toutefois, ceux-ci travaillent avec des équipements de protection personnels et sous hotte, ce qui limite les risques de contamination. Le personnel soignant, tel que les infirmiers et infirmières, a moins de manipulation de médicament dangereux à effectuer, mais travaille dans un environnement où de nombreuses surfaces sont contaminées, notamment par les excreta des patients qui sont traités avec des médicaments dangereux.

Si l’on se concentre sur les études publiées après 2000, deux études ont trouvé une proportion plus élevée d’infirmières ayant des échantillons urinaires positifs aux médicaments dangereux. En 2005, Cavallo et collab. ont trouvé que tous les travailleurs ayant des échantillons urinaires de FBAL positifs étaient des infirmières (3/25 infirmières), tandis qu’aucun assistant technique en pharmacie (0/5) n’avait d’échantillons positifs.(22) Villarini et collab. ont également trouvé que seules des infirmières avaient des échantillons urinaires de cyclophosphamide positifs (7/40 travailleurs), et aucun assistant technique en pharmacie.(27)

Fransman et collab. ont retrouvé un nombre d’échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide plus élevé chez les infirmières travaillant en oncologie par rapport aux infirmières travaillant en secteur d’hospitalisation de jour, soit 12 % (29/234) comparé à 7 % (32/483) en 1997 et 3 % (5/175) comparé à 2 % (2/119) en 2000.(14) Aucune différence significative n’a été trouvée entre le nombre d’échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide des travailleurs manipulant du cyclophosphamide et ceux qui n’en manipulaient pas. Sessink et collab. ont également rapporté des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide chez des travailleurs non-exposés.(33)

D’un autre côté, deux études ont trouvé une proportion plus élevée d’assistants techniques en pharmacie ayant des échantillons urinaires positifs aux médicaments dangereux. Sottani et collab. ont trouvé 10 % (1/10) d‘assistants techniques en pharmacie ayant un échantillon urinaire positif au cyclophosphamide, comparativement à 0 % (0/4) des pharmaciens et 0 % (0/6) des infirmières.(24) Ndaw et collab. ont trouvé 69 % (9/13) d’infirmières et infirmières auxiliaires ayant des échantillons urinaires positifs au FBAL par rapport à 83 % (5/6) d’assistants techniques en pharmacie.(54)

D’autre part, Wick et collab. ont trouvé que moins d‘assistants techniques en pharmacie avaient des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide (33 % [1/3]) que les pharmaciens (100 % [2/2]) ou les infirmières (100 % [2/2]).(16) Connor et collab. ont quant à eux trouvé que 22 % (2/9) des pharmaciens avaient des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide, comparativement à aucun (0/8) assistant technique en pharmacie et aucune (0/47) infirmière.(46)

Dans leur étude menée en Inde, Rekhadevi et collab.(45) ont retrouvé des taux élevés de cyclophosphamide dans les urines des travailleurs exposés (de 80 à 900 µg/L), ce qui s’est avéré être en lien avec une absence d’utilisation de moyens de protection. Ainsi, tous les travailleurs potentiellement exposés aux médicaments dangereux devraient utiliser des équipements de protection adéquats, peu importe leurs tâches.

En somme

Cette revue documentaire a mis en évidence la présence de médicaments dangereux dans les urines du personnel travaillant à la pharmacie et aux unités de soins ou dans les services de consultations externes. Cette contamination varie grandement et inclut plusieurs médicaments dangereux. Il n’est actuellement pas possible d’établir une corrélation entre la contamination urinaire et les quantités de médicaments dangereux manipulées. On reconnaît qu’il existe de nombreuses sources de contamination, notamment les flacons de médicaments dangereux, les fuites lors des manipulations liées à la préparation ou l’administration de médicaments dangereux, le transport des médicaments dangereux, la gestion des excreta des patients et autres déchets. Si l’utilisation d’un système en circuit fermé peut théoriquement réduire le risque de contamination biologique, d’autres études nous apparaissent nécessaires pour confirmer une réduction durable de ce risque dans des conditions réelles et non expérimentales d’utilisation de ces dispositifs.

Enjeux et perspectives de la surveillance biologique

Enjeux

La surveillance biologique fournit un indice d’exposition aux médicaments dangereux. En complément à la surveillance environnementale, elle permet d’évaluer l’efficacité des moyens de protection mis en place pour minimiser les risques liés à la manipulation des médicaments dangereux directement chez les travailleurs. Une détection positive doit constituer un signal d’alarme incitant à évaluer et renforcer les dispositifs de protection ainsi que l’information et la formation qui accompagne leur utilisation. Il faut toutefois rappeler qu’il n’existe aucun seuil jugé acceptable pour la surveillance environnementale ou biologique. Si en surveillance environnementale le concept ALARA (as low as reasonably achievable) prévaut, il est donc souhaitable de viser une absence de médicaments dangereux, c’est-à-dire inférieure à la LOD, dans l’urine des travailleurs.

Tant en santé et sécurité au travail qu’en gestion des travailleurs du réseau de la santé, les gestionnaires doivent se poser les questions suivantes :

  • Suis-je au fait de la littérature entourant la présence de médicaments dangereux dans les urines des travailleurs de la santé?
  • Mon personnel est-il au courant de ces évidences et suis-je disposé à en parler?
  • Suis-je outillé pour répondre aux questions de mon personnel?
  • Ai-je mis en place un comité sur les médicaments dangereux au sein de mon établissement, tel que prescrit par le guide de prévention de l’ASSTSAS?(3)
  • Le comité sur les médicaments dangereux de mon établissement s’est-il assuré de l’optimisation des mesures de protection du personnel et du respect des politiques et procédures tout au long du circuit du médicament?
  • Les écarts notés par le comité sur les médicaments dangereux de mon établissement ont-ils été corrigés au fil du temps?
  • Suis-je intéressé à mesurer la contamination urinaire potentielle à des médicaments auprès de mon personnel?

Bien que plusieurs de ces questions ne comportent probablement pas de réponses immédiates de la part des décideurs, cette revue documentaire vise à générer une réflexion au cours de 2013.

La présente revue a mis en évidence plusieurs questions lesquelles, à notre avis, vont nécessiter davantage d’études. À titre d’exemple,

  • La corrélation entre la contamination de surface et la contamination urinaire est inconnue. S’il est probable qu’elle soit présente, malgré un faible niveau de contamination de surface, il demeure possible qu’un travailleur ne respectant pas les mesures de protection puisse se contaminer de façon importante.
  • Le protocole optimal de surveillance urinaire est encore inconnu, notamment au niveau du moment de collecte d’échantillon, du volume, des médicaments et métabolites à cibler.
  • La conduite à tenir en présence de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs aux médicaments dangereux reste à déterminer, notamment puisque les résultats sont obtenus plusieurs semaines après la collecte et ne reflètent pas nécessairement l’exposition actuelle du travailleur.
  • Les sources de faux positifs sont incertaines dans le cas des platines, par exemple des obturations dentaires.
  • Les modalités juridiques entourant la gestion de résultats positifs observés chez les travailleurs restent à déterminer.

Si l’ensemble des données présentées dans cet article devait contribuer à la prise de conscience du personnel à propos des risques pour leur santé, nous pensons qu’elles peuvent également contribuer à un meilleur respect des règles de sécurité recommandées lors de la manipulation de médicaments dangereux. Dans la littérature, certains travailleurs ont avoué ne pas toujours utiliser les moyens de protection, notamment lors des soins aux patients sous traitement par chimiothérapie, afin de ne pas les inquiéter à propos du risque de contamination.(21) Pourtant les dosages réalisés à partir des excreta des patients (c.-à-d. urine, vomis et sueur notamment) démontrent des concentrations importantes de médicaments dangereux, pouvant constituer une source de contamination pour l’équipe médicale(18), mais aussi pour l’entourage du patient. En effet, Yuki et collab. ont détecté des taux de cyclophosphamide ou de FBAL dans la totalité des échantillons urinaires prélevés parmi les membres de la famille proche du patient traité par chimiothérapie.(57)

Il va sans dire que le respect des mesures de sécurité recommandées par les lignes directrices en vigueur dans les différents pays demeure indispensable, à savoir le port de gants, de masques, de sarraus et de l’utilisation de techniques appropriées de préparation sous hottes et d’administration sécuritaire.

Perspectives d’un programme québécois de surveillance biologique des expositions professionnelles

À la mesure de cette revue documentaire, l’équipe de l’URPP a convenu avec l’équipe de l’INSPQ de la mise en place d’un projet pilote de surveillance biologique de l’exposition professionnelle des travailleurs de la santé aux médicaments dangereux.

Au cours de l’année 2013, nous prévoyons :

  • poursuivre la veille électronique et publier une nouvelle mise à jour de l’état des connaissances;
  • effectuer une consultation juridique sur les modalités optimales d’information et de prise en charge de travailleurs ayant des résultats positifs;
  • compléter le développement et la validation de la méthode analytique pour la détection de cyclophosphamide, ifosfamide et méthotrexate dans les urines, en collaboration avec l’INSPQ;
  • commencer l’étude pilote auprès d’un nombre limité d’établissements de santé avec des travailleurs exposés et non exposés, en collaboration avec l’INSPQ;
  • développer un rapport type d’interprétation des résultats en soutien aux gestionnaires et cliniciens, similaire à celui mis en place en 2011 pour la surveillance environnementale;
  • au terme de ces travaux, nous espérons être en mesure d’ajouter un volet de surveillance urinaire au volet multicentrique annuel de surveillance environnementale.

Conclusion

Un total de 43 études quantitatives ont été incluses dans cette revue de la littérature portant sur la présence de médicaments dangereux dans les urines des travailleurs de la santé. Dans la majorité des études consultées, les auteurs rapportent des concentrations urinaires variables de cyclophosphamide, d’ifosfamide, d’anthracyclines, de méthotrexate, de 5-fluorouracil, de paclitaxel, de gemcitabine ou de platines. La proportion de travailleurs ayant des échantillons urinaires positifs au cyclophosphamide tend à diminuer au fil du temps ou suivant des interventions visant la réduction de la contamination. Puisqu’il n’existe aucune concentration urinaire maximale de médicaments dangereux jugée sécuritaire, des précautions demeurent de mise pour les travailleurs. En combinaison avec les résultats de surveillance environnementale, l’étude pilote de surveillance biologique permettra de dresser un portrait plus fiable de l’exposition professionnelle aux médicaments dangereux dans les hôpitaux québécois.

Remerciements

Sylvie Bédard, M. Sc., M. Sc.(A)

Conseillère, Association pour la santé et la sécurité au travail – secteur affaires sociales (ASSTSAS), Montréal, Québec, Canada

Michel Lefebvre, M. Sc.

Chimiste, Centre de toxicologie du Québec (CTQ), Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), Québec, Québec, Canada

Pour toute correspondance

Jean-François Bussières
Département de Pharmacie
CHU Sainte-Justine
3175, chemin de la Côte Sainte-Catherine
Montréal (Québec)  H3T 1C5
Téléphone : 514 345-4603
Télécopieur : 514 345-4820
Courriel : jf.bussieres@ssss.gouv.qc.ca

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Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801


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